乙醛脱氢酶

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乙醛脱氢酶,缩写ALDH, 醛脱氢酶 的一种,负责催化 乙醛 氧化为 乙酸 的反应,肝中的 乙醇脱氢酶 负责将 乙醇 (酒的成分)氧化为乙醛,生成的乙醛作为底物进一步在乙醛脱氢酶催化下转变为无害的乙酸(即醋的成分)。

简介

乙醛脱氢酶 (acetaldehyde dehydrogenase,缩写ALDH)(EC1.2.1.10)(CAS [9028-91-5]),醛脱氢酶的一种,负责催化乙醛氧化为乙酸的反应。

CH3CHO + NAD +CoA→乙 酰 CoA+ NADH + H已知人类的乙醛脱氢酶由三个基因所编码:ALDH1A1、ALDH2及最近发现的ALDH1B1(亦称ALDH5)。

乙醛可与体内一些蛋白质、磷脂、 核酸 等呈共价键结合。乙醛在肝和其它器官内的氧化由ALDH催化。ALDH为多肽四聚体,根据四元结构和其它生化特征,虽至少有7种不同基因编码ADDH(ALDH1、ALDH2、ALDH7),但根据底物特异性和亚单位组成,只有ALDH1和ALDH2才被认为是“真”ALDH,为人体肝内的两种主要 同工酶 ,它们的基因分别位于9号和 12号染色体 。ALDH2位于 线粒体 内,而ALDH、ALDH3、ALDH4位于胞液内。ADH和ALDH2为纯 四聚体 ,由分子量为54000的亚单位组成。人类红细胞含有一种ALDH,和肝细胞液内的ALDH相同。

结构

半胱氨酸-302为亲核剂,是酶活性中心所在。 胞质溶胶 与线粒体两种同工酶中的Cys残基均可与标记的 碘乙酰胺 起反应,烷化后的酶活性受到影响。并且附近序列Gln-Gly-Gln-Cys在人类与马的乙醛脱氢酶中都是保守的,说明Cys-302对催化活性有重要作用。

对肝乙醛脱氢酶的定点突变显示谷氨酸-268也是催化活性所需残基。有突变的酶的活性无法通过另加入一般碱类而恢复,表明此残基可能用于反应初活化半胱氨酸-302,而非仅参与脱酰或氢负转移步骤。

细菌中的酰化乙醛脱氢酶,与依赖金属的4- 羟 基-2- 酮 戊酸 醛缩酶 形成双功能的二聚体。此复合体负责细菌中有毒芳香化合物的代谢。两单元的结合在活性中心间产生一个疏水的通道,中间体在一边完成反应便被运送至另一端,提高了催化效率并避免了 副反应 的发生。

性质

一种含锌酶类。其分子由两个亚基组成,其中一个位于酶的活性中心,另一个起稳定四级结构的作用。在 辅酶I 存在的条件下,它催化包括乙醇在内的某些一级或二级醇、 醛和酮脱氢反应 ,催化 正丁醛肉桂醛 、苯甲醛脱氢反应速度比乙醛大。脱下的氢由NAD接受,使之成为还原型辅酶I。血清中乙醇脱氢酶活力是急性肝炎实质细胞损伤有诊断价值的指标。正常人或无继发性肝病患者的血清酶活力为 阴性

分类

1、Greenfield使用马ALDH同工酶来进行命名,位于 细胞液 内的ALDH命名为ALDHl,而位于线粒体内的ALDH为ALDH2。

2、后来根据ALDH正向 电泳迁移 的降低和等电点增加的序列,将ALDH命名为ALDHl、ALDH2、ALDH3和ALDI-Lt。

3、哺乳动物乙醛脱氢酶根据其亚细胞所在位置、结构与动力学特性和原始序列的相似性可以分为三类:

第一类是细胞质的(ALDHl),第二类是线粒体的(ALDH2),第三类则是可诱导性的细胞质的乙醛脱氢酶和可诱导性的微粒体的乙醛脱氢酶(如ALDH3)。

截至2012年,对前两类乙醛脱氢酶进行了广泛的研究,并发现其有效促使短链脂肪族醛和芳香族醛的氧化。相比较之下对第三类乙醛脱氢酶的研究较少特别是对微粒体乙醛脱氢酶的研究,大鼠肝脏、兔子肠道、人类肝脏和人白血细胞中都发现了微粒体乙醛脱氢酶的存在,但作用机制尚不明确。

分布

乙醛脱氢酶基因位于12号染色体(12q24.2),它的主要多态性是rs671,即位于 外显子 12的G1510A。正常的 等位基因 记为ALDH2*1,单碱基突变的等位基因记为ALDH2*2。突变基因翻译出的酶中,残基487的 谷氨酸 变为 赖氨酸 ,造成催化活性基本丧失。

ALDH2*2在人类各族群中的分布是不同的,它基本全部出现在亚洲人上。研究显示中国人ALDH2*2的频率为18%,其中广东汉族最高(31%),武汉汉族12%,洛阳人15%,上海人25%,台湾人30%,朝鲜人16%,日本人27%, 泰国人 4%,藏人/蒙古人/ 菲律宾人 / 马来人 / 台湾少数民族 1-10%,白人~0%,黑人~0%。

作用

肝中的乙醇脱氢酶负责将乙醇(酒的成分)氧化为乙醛,生成的乙醛作为底物进一步在乙醛脱氢酶催化下转变为无害的乙酸(即醋的成分)。乙醛毒性高于乙醇,是造成宿醉的主要原因之一。而且乙醛被怀疑具有致癌性,它与人类肿瘤的发生存在一定的关系。负责人体内乙醛转化的主要是肝中的乙醛脱氢酶(ALDH),ALDH1与ALDH2在催化速率上有很明显的差异,ALDH2对乙醛的K_M低于ALDH1,约后者的1/10,是主要负责乙醛转化的同工酶。

机理

乙醛脱氢酶是随机组合的四聚体,一个 突变型 的亚基影响了四聚体的稳定性,进而影响酶的正常表达。研究发现无论携带ALDH2*2的是 纯合子 (AA)还是 杂合子 (GA),四聚的ALDH2均无活性,即ALDH2*2是显性遗传。杂合子GA的ALDH2四个亚基都稳定的概率是(0.5)^4=6%,因而即使杂合子的野生型与突变等位基因等量表达,其正常的ALDH2的表达量也仅有6%。有ALDH2*2突变表达出的亚基的酶无法正常代谢乙醇的 氧化产物 乙醛,血液乙醛浓度增高,造成一系列饮酒后的不良反应,如脸红、头晕、心跳加快等。

而纯合子AA的ALDH2活性近乎为零,最好是滴酒不沾。有ALDH2*2者更易产生饮酒的不良反应,酗酒的可能性也较小。由于ALDH2*2携带者对乙醛代谢较差,有人认为乙醛对肝的损伤是 酒精肝 在亚洲人群中常见的原因。基于类似机理,有人还研究了食管癌、咽喉癌与 肝癌 的易感基因与ALDH2*2的关系,发现有一定的关联。

进化演变

虽然这两个同功酶(ALDH1和ALDH2)不共享一个共同的亚基,ALDH1和ALDH2人类蛋白质之间的同源性,是在编码的 核苷酸 水平的66%和69%,在 氨基酸 水平,这是发现低于人ALDH1和马ALDH1的91%的同源性。这样的结果是一致的证据暗示的早期进化之间的分歧胞浆及线粒体同工酶,如猪线粒体和细胞质的天门冬氨酸转氨酶在50%的同源性。

乙醇代谢作用

乙醛脱氢酶是随机组合的四聚体,一个突变型的亚基影响了四聚体的稳定性,进而影响酶的正常表达。研究发现无论携带ALDH2*2的是纯合子(AA)还是杂合子(GA),四聚的ALDH2均无活性,即ALDH2*2是显性遗传。杂合子GA的ALDH2四个亚基都稳定的概率是(0.5)^4=6%,因而即使杂合子的野生型与突变等位基因等量表达,其正常的ALDH2的表达量也仅有6%。有ALDH2*2突变表达出的亚基的酶无法正常代谢乙醇的氧化产物乙醛,血液乙醛浓度增高,造成一系列饮酒后的不良反应,如脸红、头晕、心跳加快等。

药物双硫仑(disulfiram)可强烈抑制ALDH1的活性,但对ALDH2无影响。它作为戒酒药物即在于它对ALDH的抑制,服药后所摄入乙醇的代谢产物乙醛无法被代谢掉,蓄积在体内从而造成类似严重醉酒的不适症状,使酒瘾者无意继续饮酒,用作 戒酒 的嫌恶疗法。

中文名
乙醛脱氢酶
外文名
Acetaldehyde dehydrogenase
CAS号
9028-91-5
反    应
催化乙醛氧化为乙酸
性质
含锌酶类
位置属性
12号染色体